Interview - Gritstone hoopt enige interesse te wekken.
18 december 2023
Als belangrijke uitleesmethode voor de neoantigeen-immunotherapie van de groep heeft Gritstone nog veel te bewijzen.
Als het gaat om neo-antigenen bij kanker, is het eerlijk om te zeggen dat Gritstone Bio tot nu toe is overschaduwd door bedrijven als Moderna en BioNTech. Maar de kleinere groep denkt dat het een gedifferentieerde aanpak zou kunnen hebben met zijn Granite-programma – een feit dat CEO, Andrew Allen, aan ApexOnco vertelt dat het het bedrijf heeft toegestaan ??om colorectale kanker aan te pakken, een lastige tumor die met immunotherapie kan worden aangepakt.
Gritstone krijgt begin 2024 de kans om dit te bewijzen, wanneer de eerste fase 2-gegevens beschikbaar zijn uit een onderzoek naar graniet in eerstelijns CRC. Nu het bedrijf zich echter richt op moleculaire respons in plaats van op het breder geaccepteerde surrogaateindpunt van progressievrije overleving, zal het wellicht hard moeten werken om investeerders te overtuigen van de kracht van de resultaten, geeft Allen toe.
Het is momenteel ook onduidelijk of Gritstone versnelde goedkeuring zal kunnen krijgen op basis van moleculaire respons, de route die de voorkeur geniet om het op de markt te brengen. Met een marktkapitalisatie van momenteel slechts 180 miljoen dollar heeft het bedrijf duidelijk wat overtuigends te doen.
Koud colorectaal
Graniet is een gepersonaliseerde neoantigeen-immunotherapie die is ontworpen om een ??T-celreactie op de tumor van een patiënt te bewerkstelligen. De stap van Gritstone om de therapie te evalueren in combinatie met Roche's controlepuntremmer Tecentriq bij eerstelijns CRC is gedurfd – dit tumortype dat tot nu toe geen baat heeft gehad bij immunotherapie
Dit is opzettelijk, zegt Allen. “Het hele doel van ons programma is om een ??patiënt T-cellen te geven die niet bestaan. Daarom is de logische plaats om naartoe te gaan koude tumoren, omdat er een enorme onvervulde behoefte bestaat en het signaal heel eenvoudig te zien zal zijn.”
Deze strategie staat in contrast met Moderna en BioNTech, die in eerste instantie hun neoantigeenprojecten evalueren – respectievelijk het met Merck samenwerkende mRNA-4157 en het met Roche samenwerkende autogene cevumeran (BNT122) – bij melanoom, een kanker waarbij PD-(L)1 remmers zijn al effectief.
In de adjuvante melanoomsetting lijkt mRNA-4157 bijzonder veelbelovend, waarbij Merck gisteren een vermindering van 49% rapporteerde in het risico op herhaling of overlijden van de ziekte na drie jaar voor een Keytruda-combinatie versus Keytruda alleen. Dit is statistisch significant, waarbij het bedrijf een eenzijdige nominale p-waarde van 0,0095 aanhaalt, hoewel dit onderzoek slechts 157 proefpersonen omvatte.
Gritstone gelooft dat graniet zou kunnen werken bij andere solide tumoren, omdat het is ontworpen om de sterkst mogelijke CD8+ T-celrespons op te wekken.
Terwijl de projecten van Moderna en BioNTech worden geleverd via meerdere doses mRNA, gebruikt Gritstone twee verschillende benaderingen in een heterologe prime-boost-strategie. De initiële therapie wordt geleverd door adenovirus, wat volgens Allen het beste systeem is voor het stimuleren van een CD8+ T-celrespons. De “boost” wordt gegeven via zelfversterkend mRNA, om het feit te omzeilen dat het adenovirus niet te snel na de eerste dosis opnieuw kan worden gegeven, omdat de patiënt dan een immuunrespons tegen het virus heeft ontwikkeld.
De beweringen van Gritstone zullen binnenkort op de proef worden gesteld, waarbij de eerste gegevens in het eerste kwartaal van volgend jaar zullen verschijnen van de eerste 50 patiënten in het fase 2-gedeelte van de lopende fase 2/3-studie .
Alle patiënten in de studie krijgen aanvankelijk standaardchemotherapie gedurende ongeveer vijf maanden, daarna worden ze gerandomiseerd om door te gaan met chemotherapie, of om chemo plus Tecentriq plus Granite te krijgen. De neoantigeentherapie wordt gegeven in zes doses gedurende een jaar: via de adenovirale vector op dag nul en maand vijf; en via samRNA in maand één, drie, acht en elf.
Gritstone is ook van plan de resultaten te vergelijken met de mislukte Modul-studie met chemo plus Tecentriq bij eerstelijns CRC, die als externe controle zal fungeren.
De initiële gegevens zullen voornamelijk betrekking hebben op de moleculaire respons, gemeten via circulerend tumor-DNA (ctDNA); een vermindering van deze marker gaat gepaard met tumorkrimp. Hier, zegt Allen, hoopt Gritstone een moleculaire respons van ongeveer 50% te zien, tegenover niet meer dan 10% in de chemocontrolegroep.
Moleculaire respons versus PFS
Allen steunt de focus van de groep op moleculaire respons en stelt: “Uit meerdere onderzoeken is gebleken dat ctDNA-respons een betere voorspeller is van OS voor immunotherapie dan radiologie.”
Uit Gritstone's eigen fase 1-gegevens in derdelijns CRC bleek inderdaad dat moleculaire responders op Granite een mediane totale overleving hadden van meer dan 22 maanden, tegenover 7,8 maanden voor non-responders – deze resultaten kwamen echter voor bij een klein aantal patiënten.
Ondertussen is het krimpen van tumoren, zoals gemeten door Recist, de basis voor progressievrije overleving, een breder geaccepteerd surrogaat voor OS – en iets dat beleggers verwachten te zien. Om deze reden is Gritstone ook van plan volgend jaar PFS-gegevens vrij te geven.
De huidige zorgstandaard in deze setting leidt volgens de analisten van B Riley tot een PFS van 11 maanden, wat Gritstone een lat geeft om naar te streven.
Immunotherapie kan echter de infiltratie van T-cellen in tumoren veroorzaken, waardoor de omvang van een laesie toeneemt, zegt Allen – wat volgens Recist als progressie zou worden opgepikt. Er zou dus een probleem voor Gritstone kunnen ontstaan ??als de ctDNA- en PFS-gegevens niet correleren.
En investeerders zullen nog een tijdje moeten wachten op fase 2 OS-gegevens, die in 2025 verschijnen, om de relatie tussen ctDNA-reacties en overleving te bevestigen. Momenteel heeft Gritstone genoeg geld om het eind 2024 te halen, dus er hangt veel af van de uitlezing van volgend jaar.
Versnelde goedkeuring
Een andere vraag is of Gritstone versnelde goedkeuring kan krijgen voor Granite, zoals gehoopt. Mocht alles goed gaan met fase 2, dan verwacht het bedrijf eind 2024 of begin 2025 met het fase 3-gedeelte van de proef te beginnen, zegt Allen.
De eerste fase 3-gegevens over de moleculaire respons zouden al in 2025 kunnen verschijnen, en het zijn deze, naast fase 2 OS-resultaten, die de basis zouden kunnen vormen voor een versnelde goedkeuringsaanvraag.
Toch is dit geen vanzelfsprekendheid, geeft Gritstone toe; Het basisscenario van de groep is dat fase 3 OS-gegevens nodig zullen zijn voor goedkeuring. Het bedrijf zal geen crossover toestaan, zegt Allen, om het soort problemen te voorkomen dat bijvoorbeeld Novartis' PSMAfore-proef tegen Pluvicto heeft getroffen.
Dit alles is nog ver weg, en om dit punt te bereiken zal er meer geld nodig zijn dan Gritstone bij de hand heeft. Allen is echter van mening dat een positief resultaat met Granite volgend jaar het bedrijf in staat zou stellen “een partnerschap aan te gaan en op zijn minst vijf fase 3-motoren te lanceren”.
Hij voegt eraan toe dat grote farmaceutische bedrijven veel meer op hun gemak zijn met moleculaire responsgegevens dan investeerders mogelijk zijn – een bewering die volgend jaar op de proef zou kunnen worden gesteld.
Dit verhaal is bijgewerkt om duidelijk te maken dat de goedkeuring van Granite naar verwachting gebaseerd zal zijn op fase 3 OS-gegevens.