Eurobench.com

Mr Greenspan 5 oktober 2015 13:15

0

Ik zat te denken aan deze vraag, iemand daar nog een opmerking over?

De patiënten die Fase 2 hebben doorlopen kunnen tot aan de marktintroductie gratis van Filgotinib gebruik blijven maken in een ‘open label extension study’ genaamd Darwin 3. Ongeveer 98% van de mensen is uiteindelijk doorgestroomd naar deze Darwin 3 studie.
Op welke verschillende wijzen denkt Galapagos van deze studie profijt te hebben in de toekomst?
Bijvoorbeeld bij het zoeken naar een nieuwe partner, hecht een instantie als de FDA hier nog waarde aan (of moet het daarvoor perse double blind & placebo-controlled zijn), of kan dit bij de marktintroductie nog een positieve bijdrage leveren, of zijn er andere voordelen te behalen?

aston.martin 5 oktober 2015 13:47

0

quote:
Mr Greenspan schreef op 5 oktober 2015 12:29:
Update 11:15 uur: Vragen Galapagos
Zoals al een aantal keer eerder vermeldt ben ik bij de BNR uitzending met de CEO van Galapagos en blog ik vanaf daar. Geen garantie dat het lukt, maar ik zal zeker proberen één of meerdere vragen te stellen.
Zelf ben ik niet zo thuis in de biotech of Galapagos en ik hoor altijd dat ik er niets van begrijp, dus... Daarnaast zijn wij een site van beleggers voor beleggers en daarom vragen we u om uw diepgaande vragen in de comments te zetten. Mogelijk krijg ik de kans om er nog één of meerdere te stellen stellen. Laat dat dan hele goede vragen zijn.

(Nick)

www.iex.nl/Column/165110/IEXLiveblog-...

Een mogelijke vraag zou de volgende kunnen zijn:

GLPG 1837 zal waarschijnlijk in fase 2 getest worden op patiënten uit klasse 3 (net zoals Kalydeco). (ongeveer 3% van het totaal aantal CF patiënten)
Uit preklinisch onderzoek blijkt echter dat GLPG 1837 ook een goede verwerking zou vertonen bij klasse 1 patiënten. (ongeveer 10% van het totaal aantal CF patiënten)

Heeft Galapagos plannen om fase 2 te uit te voeren met patiënten uit klasse 1 of uitsluitend met patiënten uit klasse 3?

[verwijderd] 5 oktober 2015 14:36

0

MR. Greenspan en Aston Martin.

Vragen t.b.v. Nick Bakker kunnen in zijn topic geplaatst worden.
Dat is wat hij bedoeld met comment neem ik aan.
Nu meerdere vragen gesteld.

Zie link:

www.iex.nl/Column/165110/IEXLiveblog-...

Mr Greenspan 5 oktober 2015 14:53

0

quote:
pe26 schreef op 5 oktober 2015 14:36:
MR. Greenspan en Aston Martin.

Vragen t.b.v. Nick Bakker kunnen in zijn topic geplaatst worden.
Dat is wat hij bedoeld met comment neem ik aan.
Nu meerdere vragen gesteld.

Zie link:

www.iex.nl/Column/165110/IEXLiveblog-...

Ja ik weet het, bedankt. Vandaar dat ik de link er ook bij had gezet.
Ik dacht ik vraag eerst hier of er iemand een opmerking over had.

Dokter Bob 5 oktober 2015 15:17

0

quote:
Mr Greenspan schreef op 5 oktober 2015 13:15:
Ik zat te denken aan deze vraag, iemand daar nog een opmerking over?

De patiënten die Fase 2 hebben doorlopen kunnen tot aan de marktintroductie gratis van Filgotinib gebruik blijven maken in een ‘open label extension study’ genaamd Darwin 3. Ongeveer 98% van de mensen is uiteindelijk doorgestroomd naar deze Darwin 3 studie.
Op welke verschillende wijzen denkt Galapagos van deze studie profijt te hebben in de toekomst?
Bijvoorbeeld bij het zoeken naar een nieuwe partner, hecht een instantie als de FDA hier nog waarde aan (of moet het daarvoor perse double blind & placebo-controlled zijn), of kan dit bij de marktintroductie nog een positieve bijdrage leveren, of zijn er andere voordelen te behalen?

Vind ik een goede vraag.
Mag je misschien ook directer vragen of de patienten uit Darwin 3 meegenomen kunnen worden in phase 3 of weten we het antwoord hier al op? (ik niet iig)

Mr Greenspan 5 oktober 2015 15:31

0

quote:
Dokter Bob schreef op 5 oktober 2015 15:17:
[...]

Vind ik een goede vraag.
Mag je misschien ook directer vragen of de patienten uit Darwin 3 meegenomen kunnen worden in phase 3 of weten we het antwoord hier al op? (ik niet iig)

Nee, dat mag niet. Ze moeten met nieuwe patiënten beginnen.

pardon 6 oktober 2015 07:44

0

Hoge koersen voor biotech nemen scepsis van experts niet weg

Thieu Vaessen Joep Westerveld
Gisteren, 18:52
Update: gisteren, 22:31
Hoge koersen biotech nemen scepsis van experts niet weg (PDF)
Beleggen in biotech zou buitengewoon lucratief moeten zijn. De afgelopen vijf jaar steeg de biotechindex van de Amerikaanse Nasdaq-beurs ruim twee keer zo hard als de reguliere index. Ook de biotechindex Next van Euronext deed het prima.

V.l.n.r. Patrick Beijersbergen (hoofdredacteur van Effect), John de Koning (investeringsfonds LSP), Marcel Wijma (onderzoeksinstituut Leeuwenhoeck Institute
Maar die werkelijkheid kan veel beleggingsspecialisten niet vermurwen, zo bleek maandagavond tijdens de het discussieprogramma Newsroom van het FD en BNR in Amsterdam. Volgens de Nederlandse experts is beleggen in biotechbedrijven erg riskant. Hun advies, zeker aan particulieren: blijf liever weg uit biotech.

´Kans op teleurstellingen´

‘Beleggen in de biotechsector geeft een grote kans op teleurstellingen’, aldus Patrick Beijersbergen, hoofdredacteur van Effect, het blad van de Vereniging van Effectenbezitters. ‘Beleggers gaan toch te vaak op de mooie verhalen van de bedrijven af. Maar biotechbedrijven lijden meestal langdurig zware verliezen. En bij een groot deel komt de klapper helemaal nooit.’

‘Beleggers gaan toch te vaak af op de mooie verhalen van bedrijven’

Beijersbergen was niet de enige scepticus. ‘Beleggen in biotech is gewoon heel erg volatiel’, aldus Jim Tehupuring van de beleggerssite ProBeleggen.nl. En voor Corné van Zeijl, FD-columnist en fondsmanager van Actiam, staat beleggen in biotech grotendeels hetzelfde gelijk aan speculeren.

Dat de harde cijfers van de biotechindexen een andere taal spreken, zat de experts niet helemaal lekker. Van Zeijl erkende dat hij en zijn collega’s afgelopen jaren een geweldige winst zijn misgelopen door biotechaandelen te mijden. Maar het ‘ongelooflijke goede rendement’ van afgelopen jaren zou nu juist een reden moeten zijn voor voorzichtigheid. Het feest kan niet blijven voortduren.

Voorbeelden van teleurstellingen hadden de drie sceptische experts genoeg. Om te beginnen natuurlijk Pharming, het Nederlandse biotechbedrijf dat verreweg het langst op de Amsterdamse beurs is genoteerd (sinds 1999). Een aandeel Pharming is inmiddels nog maar eenduizendste waard van de koers in het jaar 2000, toen het aandeel zijn hoogtepunt beleefde.

Over de twee nieuwkomers in Amsterdam — Probiodrug en Kiadis — was Bijersbergen niet veel positiever: ‘Heel onzekere beleggingen’. Zelfs Crucell, het Nederlandse biotechbedrijf dat in 2011 door Johnson & Johnson werd overgenomen, is helemaal niet zo’n groot succesverhaal. Integendeel: Crucell is volgens de VEB een ‘heel beroerde’ lange-termijnbelegging geweest.

Maycon 6 oktober 2015 07:52

0

quote:
pardon schreef op 6 oktober 2015 07:44:
Hoge koersen voor biotech nemen scepsis van experts niet weg

Thieu Vaessen Joep Westerveld
Gisteren, 18:52
Update: gisteren, 22:31
Hoge koersen biotech nemen scepsis van experts niet weg (PDF)
Beleggen in biotech zou buitengewoon lucratief moeten zijn. De afgelopen vijf jaar steeg de biotechindex van de Amerikaanse Nasdaq-beurs ruim twee keer zo hard als de reguliere index. Ook de biotechindex Next van Euronext deed het prima.

V.l.n.r. Patrick Beijersbergen (hoofdredacteur van Effect), John de Koning (investeringsfonds LSP), Marcel Wijma (onderzoeksinstituut Leeuwenhoeck Institute
Maar die werkelijkheid kan veel beleggingsspecialisten niet vermurwen, zo bleek maandagavond tijdens de het discussieprogramma Newsroom van het FD en BNR in Amsterdam. Volgens de Nederlandse experts is beleggen in biotechbedrijven erg riskant. Hun advies, zeker aan particulieren: blijf liever weg uit biotech.

´Kans op teleurstellingen´

‘Beleggen in de biotechsector geeft een grote kans op teleurstellingen’, aldus Patrick Beijersbergen, hoofdredacteur van Effect, het blad van de Vereniging van Effectenbezitters. ‘Beleggers gaan toch te vaak op de mooie verhalen van de bedrijven af. Maar biotechbedrijven lijden meestal langdurig zware verliezen. En bij een groot deel komt de klapper helemaal nooit.’

‘Beleggers gaan toch te vaak af op de mooie verhalen van bedrijven’

Beijersbergen was niet de enige scepticus. ‘Beleggen in biotech is gewoon heel erg volatiel’, aldus Jim Tehupuring van de beleggerssite ProBeleggen.nl. En voor Corné van Zeijl, FD-columnist en fondsmanager van Actiam, staat beleggen in biotech grotendeels hetzelfde gelijk aan speculeren.

Dat de harde cijfers van de biotechindexen een andere taal spreken, zat de experts niet helemaal lekker. Van Zeijl erkende dat hij en zijn collega’s afgelopen jaren een geweldige winst zijn misgelopen door biotechaandelen te mijden. Maar het ‘ongelooflijke goede rendement’ van afgelopen jaren zou nu juist een reden moeten zijn voor voorzichtigheid. Het feest kan niet blijven voortduren.

Voorbeelden van teleurstellingen hadden de drie sceptische experts genoeg. Om te beginnen natuurlijk Pharming, het Nederlandse biotechbedrijf dat verreweg het langst op de Amsterdamse beurs is genoteerd (sinds 1999). Een aandeel Pharming is inmiddels nog maar eenduizendste waard van de koers in het jaar 2000, toen het aandeel zijn hoogtepunt beleefde.

Over de twee nieuwkomers in Amsterdam — Probiodrug en Kiadis — was Bijersbergen niet veel positiever: ‘Heel onzekere beleggingen’. Zelfs Crucell, het Nederlandse biotechbedrijf dat in 2011 door Johnson & Johnson werd overgenomen, is helemaal niet zo’n groot succesverhaal. Integendeel: Crucell is volgens de VEB een ‘heel beroerde’ lange-termijnbelegging geweest.

Helder verhaal, geen speld tussen te krijgen. Denk dat we hier allemaal weten dat het vaak alles of niets is in Biotech land.Dagelijks voorbeelden van bedrijven die succesvol een Phase 1 en/of 2 doorlopen en dan toch ineens verdwijnen. Er zijn uiteindelijk ook maar een heel beperkt aantal medicijnen die daadwerkelijk de markt/eindstreep halen. Mooi verhaal gisteren bij De Wereld Draait Door , Rene Bernards van AVL Rotterdam. Veel medicijnen zouden een grotere kans maken om de eindstreep te halen middels combinatietherapie maar de grote pharma bedrijven zitten daar niet op te wachten.

pardon 6 oktober 2015 08:04

0

Nattevingerwerk

Voor enig tegenwicht had Marcel Wijma moeten zorgen. Maar ook deze analist, die met zijn eigen Van Leeuwenhoeck Institute probeert de kansen van biotechbedrijven in te schatten, erkende: ‘Beleggen in biotech is voor een groot deel nattevingerwerk’. Hij signaleerde een terugkerende spanning tussen de particuliere belegger die hoopt op kortetermijnwinst en de biotechbedrijven die vaak tien jaar of langer bezig zijn met de ontwikkeling van een nieuw medicijn.

Kosten voor de baten

Wijma had wel een aantal praktische tips voor beleggers. Die moeten bijvoorbeeld nagaan hoe ver biotechbedrijven nog verwijderd zijn van de goedkeuring en marktintroductie van hun belangrijkste medicijnen. Nog een tip: let op de aanwezigheid van een breed georiënteerd management. ‘Als het management heel erg wetenschappelijk is ingesteld en vanaf dag één aan de knoppen zit, is dat een slecht teken.’

Het echte weerwerk voor de sceptici kwam van Onno van de Stolpe, de ceo van Galapagos. De verliezen van biotechbedrijven zijn volgens hem geen enkele reden de sector te mijden. De kosten gaan nu eenmaal voor de baat uit gaan. En de recente koersval van Galapagos? ‘Ik ben er niet blij mee. Maar je moet het ook in perspectief zien. Een jaar geleden stond ons aandeel op €?10. Nu is dat altijd nog €?38.’

Maycon 6 oktober 2015 08:20

1

quote:
pardon schreef op 6 oktober 2015 08:04:
Nattevingerwerk

Voor enig tegenwicht had Marcel Wijma moeten zorgen. Maar ook deze analist, die met zijn eigen Van Leeuwenhoeck Institute probeert de kansen van biotechbedrijven in te schatten, erkende: ‘Beleggen in biotech is voor een groot deel nattevingerwerk’. Hij signaleerde een terugkerende spanning tussen de particuliere belegger die hoopt op kortetermijnwinst en de biotechbedrijven die vaak tien jaar of langer bezig zijn met de ontwikkeling van een nieuw medicijn.

Kosten voor de baten

Wijma had wel een aantal praktische tips voor beleggers. Die moeten bijvoorbeeld nagaan hoe ver biotechbedrijven nog verwijderd zijn van de goedkeuring en marktintroductie van hun belangrijkste medicijnen. Nog een tip: let op de aanwezigheid van een breed georiënteerd management. ‘Als het management heel erg wetenschappelijk is ingesteld en vanaf dag één aan de knoppen zit, is dat een slecht teken.’

Het echte weerwerk voor de sceptici kwam van Onno van de Stolpe, de ceo van Galapagos. De verliezen van biotechbedrijven zijn volgens hem geen enkele reden de sector te mijden. De kosten gaan nu eenmaal voor de baat uit gaan. En de recente koersval van Galapagos? ‘Ik ben er niet blij mee. Maar je moet het ook in perspectief zien. Een jaar geleden stond ons aandeel op €?10. Nu is dat altijd nog €?38.’

Mee eens hebben een geweldige spurt gemaakt; Begrijp me niet verkeerd ben positief over GLPG maar enige realiteitszin lijkt me van belang. We zijn allemaal opportunistisch ingesteld wat GLPG betreft maar we hebben vorige week gezien wat er gebeurde en dan hebben wij het als relatief kleine beleggers niet meer in de hand. Alle scenarios's waren hier wel de revue gepasseerd maar afhaken van Abbvie had nagenoeg niemand voorspeld.

[verwijderd] 6 oktober 2015 12:01

0

quote:
Maycon schreef op 6 oktober 2015 08:20:
[...]

Mee eens hebben een geweldige spurt gemaakt; Begrijp me niet verkeerd ben positief over GLPG maar enige realiteitszin lijkt me van belang. We zijn allemaal opportunistisch ingesteld wat GLPG betreft maar we hebben vorige week gezien wat er gebeurde en dan hebben wij het als relatief kleine beleggers niet meer in de hand. Alle scenarios's waren hier wel de revue gepasseerd maar afhaken van Abbvie had nagenoeg niemand voorspeld.

Voorspellen laten we over aan gasten zoals bk en hibi.

Het scenario had wel de revue gepasseerd, en de kans werd om verschillende redenen laag ingeschat. Ik zag het overigens toen niet als een een ramp en nu nog steeds niet. Vooralsnog ben ik er blij mee. We staan er naar mijn optiek beter voor en heb mijn positie kunnen vergroten tijdens een ongelofelijke uitverkoop. Het hangt er vanaf hoe je het bekijkt.

aston.martin 7 oktober 2015 11:10

0

Is hier al gemeld dat er sinds 29 september een nieuwe bedrijfspresentatie is?

Blijkbaar is de tweede corrector eind september geselecteerd om preklinische studies te beginnen. Galapagos heeft hier nog geen melding over gedaan.

www.glpg.com/index.php/download_file/...

de tuinman 7 oktober 2015 11:21

0

De kans lijkt mij heel groot dat we daar deze week nog nieuws over krijgen d.m.v. CFF conference.

Maycon 7 oktober 2015 12:14

0

quote:
aston.martin schreef op 7 oktober 2015 11:10:
Is hier al gemeld dat er sinds 29 september een nieuwe bedrijfspresentatie is?

Blijkbaar is de tweede corrector eind september geselecteerd om preklinische studies te beginnen. Galapagos heeft hier nog geen melding over gedaan.

www.glpg.com/index.php/download_file/...

Ik had hem in ieder geval niet gezien thx.

flosz 7 oktober 2015 12:15

1

#NACFC $GLPG POSTER SESSION ABSTRACTS 50/62/70/219/258 tinyurl.com/nkkb84j

POTENTIATORS: HOW DO THEY IMPACT THE FATE
OF CFTR DURING BIOGENESIS?
Peters, F.1; Kleizen, B.1; Andrews, M.2; van der Plas, S.2; Tse, C.3; Conrath, K.2; Braakman, I.1 1. Cellular Protein Chemistry, Utrecht University, Utrecht, Netherlands; 2. Galapagos, Mechelen, Belgium; 3. AbbVie, North Chicago, IL, USA
Defects in CFTR that result in cystic fibrosis can be broadly categorized into three processes: CFTR translation, folding/maturation, and function. To address the underlying causes affecting the folding/maturation and func- tional properties of CFTR, roughly two biomolecular activities are required: correctors to improve CFTR conformation and increase its levels at the cell surface, and potentiators to improve effective opening of the CFTR channel. Combined, these activities allow chloride ion transport yielding improved hydration of the lung surface and subsequent restoration of mucociliary clearance.
In the past few years, major efforts on identification of correctors and potentiators yielded several different molecules with these biological activi- ties. The potentiator, Kalydeco, is on the market and shows good efficacy in clinical trials of patients carrying G551D and similar variants. Several pub- lications in the last two years demonstrated that Kalydeco may counteract the positive effects of a corrector on misfolded CFTR variants. Galapagos has developed novel potentiators that are superior in channel opening activi- ty compared to Kalydeco in preclinical studies. In several assays such as the YFP-halide assays or TECC using primary patient cells the maximal open- ing of the G551D CFTR channel (and that of several other mutants) exceed- ed that of Kalydeco by >200%. A broad set of compounds was evaluated in parallel on low temperature-rescued F508del CFTR and G551D CFTR and we found a good correlation between potencies in these two assays.
Here we report insight into the mechanism of action of potentiator mol- ecules, either on their own or combined with corrector molecules. Studies using limited proteolysis and time-of-addition experiments on wild-type and mutant CFTR protein provide insight into when and where potentiator molecules affect the CFTR protein. The impact of potentiators on protein levels (band B/C data) and folding and stability of CFTR domains (limited proteolysis) will be presented showing subtle differences between chemi- cal series. We will also present combinations of potentiator with corrector molecules.
In summary, we used our standard limited proteolysis assays to gain more insight in the impact of potentiators on CFTR biosynthesis and pro- vide additional insight on the impact of combination cocktails of corrector and potentiators on CFTR conformation.

Bijlage:

flosz 7 oktober 2015 12:18

1

USING BLISS ANALYSIS TO CATEGORIZE
CORRECTOR-CORRECTOR INTERACTIONS
Vortherms, T.1; Wesse, A.2; Manelli, A.1; de Wilde, G.2; Heckmann, B.2; van der Plas, S.2; Christophe, T.2; Conrath, K.2; Wang, X.1; Tse, C.1 1. AbbVie, North Chicago, IL, USA; 2. Galapagos NV, Mechelen, Belgium
To address the underlying causes of cystic fibrosis, two biomolecular activities are required, namely correctors to increase CFTR levels at the cell surface, and potentiators to allow the effective opening of the CFTR channel. Combined, these activities allow chloride ion transport yield- ing improved hydration of the lung surface and subsequent restoration of mucociliary clearance. We are developing series of compounds capable of performing both these activities individually, and we report here the identification of novel correctors and their classification based on their mode of action.
Previously, we have shown the outcome from multiple high-throughput screening (HTS) campaigns designed to identify novel correctors. Here, we report the utilization of a modified BLISS analysis to define hits as synergistic, additive or antagonistic when examined in combination with other corrector molecules.
New corrector molecules were discovered via several HTS campaigns using either CFBe41o- cells harboring HRP-tagged F508del CFTR or U2OS-EA_MEM cells harboring ProLink-tagged F508del CFTR. A cell surface expression combination assay was used to better understand the synergy between the different series and to be able to prioritize them. For this, serial dilutions of compounds were applied in the presence and absence of compounds belonging to different chemical series. To make the distinc- tion between an additive and a synergistic effect, an additivity model was applied. This model is based on the evaluation of the effect of the compound mixture compared to the effect of each compound tested individually. Plot- ting these data in a 3D graph allowed easier distinction between synergistic or additive effect of compound series or identification of series without additive effect compared to the classical analysis of dose-response curves.
By using this model, chemical series could be divided in series with their correction activity being additive or synergistic to each other and series correcting the F508del CFTR in a similar way. The model allowed a quicker analysis of compound combination effects resulting in a higher throughput of the assay and a rapid classification of the different series leading to focus of our efforts on a limited set of series. Finally, translation of the corrector activity in primary CF cells of the different series was evaluated and only series active in primary cells were further developed.
TV, AM, XW and CT are employees of AbbVie. AW, GD, BH, SV, TC and KC are employees of Galapagos. The design, study conduct, and financial support for this research were provided by Galapagos and AbbVie. AbbVie and Galapagos participated in the interpretation of data, review, and approval of the publication.

INSIGHT INTO THE MECHANISMS OF CORRECTORS
AND POTENTIATORS
Musch, S.2; Balut, C.1; Vandevelde, A.2; Vortherms, T.1; Nelles, 212
L. ; Tse, C. ; Conrath, K. 1. AbbVie, North Chicago, IL, USA; 2. Galapagos NV, Mechelen, Belgium

Defects in CFTR that result in cystic fibrosis can be broadly categorized into three processes: translational, folding/maturation, and functional. To address the underlying causes affecting the folding/maturation and func- tional properties of CFTR, two biomolecular activities are required, namely correctors to increase CFTR levels at the cell surface, and potentiators to allow the effective opening of the CFTR channel. Combined, these activ- ities allow chloride ion transport yielding improved hydration of the lung surface and subsequent restoration of mucociliary clearance.
Previously, we reported the discovery of new corrector molecules via a high-throughput screen (HTS) screen on CFBe41o- cells harboring HRP- tagged F508del CFTR and on U2OS cells ProLink-tagged F508del CFTR. The corrector compounds exhibited good improvement of channel activity in primary cells derived from F508del CFTR homozygous patients as mea- sured by transepithelial clamp circuit (TECC). Here, we report mechanistic insights of corrector and potentiator mol- ecules. Various assays are utilized to dissect the effects of correctors and/ or potentiators in combination on the cell surface residence time of F508del CFTR. Furthermore, a novel assay was developed that allows visualization of corrected F508del CFTR at the plasma membrane of cells. These multi- ple assays give insight into the extent of correction of the different corrector series being tested in the presence or absence of potentiator.
In summary, these studies have elucidated additional understanding of the interplay between correctors/potentiators with CFTR. We gained more insight on how our corrector molecules do work using several assays to evaluate the impact of corrector/potentiator combinations on the rescue of F508del CFTR, and to understand the contribution of each component in combination cocktails.
CB, TV, and CT are employees of AbbVie. SM, AV, LN, and KC are employees of Galapagos. The design, study conduct, and financial support for this research were provided by Galapagos and AbbVie. AbbVie and Galapagos participated in the interpretation of data, review, and approval of the publication.

Bijlage:

flosz 7 oktober 2015 12:20

1

NOVEL POTENTIATORS AUGMENT EFFICACY
OF TRANSLATIONAL READTHROUGH IN CFTR NONSENSE MUTATIONS?Mutyam, V.1; Xue, X.1; Bedwell, D.M.1; Baasov, T.2; Andrews, M.3; van der Plas, S.3; Conrath, K.3; Rowe, S.M.1 1. Univ. of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA; 2. Technion- Israel Institute of Technology, Haifa, Israel; 3. Galapagos NV, Generaal De Wittelaan L11A3, 2800 Mechelen, Belgium
Premature termination codons (PTCs) in CFTR result in nonfunctional CFTR protein and are the proximate cause of ~11% of CF causing alleles.
Previous studies have shown that the readthrough (RT) of PTCs and CFTR protein expression and function was restored by use of aminoglycosides (AGs; gentamicin, G418) and synthetic AGs (NB124). The CFTR potenti- ator ivacaftor (VX-770) was successfully used in restoring CFTR function in G551D and other related mutations. We have also shown that ivacaftor can augment CFTR function following RT by potentiating rescued CFTR channels. However, ivacaftor may have deleterious effects on CFTR sta- bility, thus the evaluation of alternative potentiators is warranted. In this study, we tested if novel CFTR potentiators alone and in combination with translational RT could improve CFTR activity in comparison to ivacaftor.
Stably transduced Fischer Rat Thyroid (FRT) G542X or R1162X epithelial cells when fully confluent, were pretreated with G418, NB124 (250 µg/mL) and transepithelial conductance (Gt) was recorded before and after CFTR stimulation by addition of forskolin (FSK, 100 nM or 10 µM) followed by investigational potentiators (GP-1, GP-2, GP-4; 10 µM) and VX-770 (10 µM). Similar studies were also carried out in primary HBE (human bronchial epithelial, F508del/G542X) cells for short circuit current (Isc) analysis. Furthermore, potentiators were also tested on FRT CFTR missense mutations with amino acid (AA) substitutions at the 542 position (Arg, Trp, Cys) that were created to study the functional consequences of AAs inserted during PTC suppression.
GP-2 (0.67 ± 0.07 Gt) and VX-770 (0.42 ±0.05) showed CFTR poten- tiator activity in wild-type (WT) CFTR, with GP-2 exceeding the effect of VX-770 by 63%. Different doses of FSK pre-stimulation (100 nM, 10 µM) did not significantly affect potentiator activity. In FRT G542X cells, ivacaftor (0.1± 0.003), GP-2 (0.15 ± 0.003), and GP-4 (0.1± 0.005) aug- mented CFTR function compared to vehicle control (P<0.05), but only when RT was induced by NB124 or G418 pretreatment (P<0.01). In both FRT G542X and R1162X, GP-2 CFTR activity was significantly great- er than VX-770 (P<0.05). Potentiators with or without RT agents had no effect on FRT cells without CFTR, confirming specificity. In FRT G542 AA mutants, GP-2 was active and directly proportional to the degree of CFTR function with FSK stimulation alone and also more efficacious com- pared to VX-770. In primary HBE G542X cells, GP-2 induced Isc (3.7± 0.6 µA/cm2) was significantly greater in NB124 pre-treated cells compared to VX-770 (2.3± 0.5 µA/cm2; P<0.05); total stimulated current (GP-2 + FSK) approached 22.8% of WT CFTR.
In conclusion these results indicate that the novel potentiator GP-2 is highly efficacious towards enhancing CFTR function following transla- tional RT of PTCs and is superior to ivacaftor in this regard, even during chronic administration. Combination therapy (potentiators + RT agent) may be a useful approach to augment nonsense mutation CFTR function rescued by translational RT.

SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS
OF A NOVEL CFTR POTENTIATOR GLPG1837 IN HEALTHY VOLUNTEERS?Vanhoutte, F.P.1; Gouy, M.2; Haazen, W.3; Kanters, D.1; De Beckker, G.1; Geller, D.E.4; Van de Wal, K.1 1. Galapagos NV, Mechelen, Belgium; 2. Galapagos SASU, Romainville, France; 3. SGS CPU, Antwerp, Belgium; 4. AbbVie, North Chicago, IL, USA
GLPG1837 is a novel potentiator of cystic fibrosis transmembrane con- ductance regulator (CFTR). In cellular assays GLPG1837 has shown potent in vitro activity to improve the functioning of defective gating channels caused by specific CFTR mutations.
This randomized, double-blind, placebo-controlled study was designed to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics of GLPG1837 in healthy volunteers over a range of single and multiple doses. In the single ascending dose (SAD) part of the study, 2 alternating cohorts of subjects are exposed to single oral doses of 30 to 2000 mg in fasted conditions (with 500 mg further evaluated after a high-fat high-calorie breakfast). The multiple ascending dose (MAD) part of the study is designed to administer GLPG1837 orally at doses of 125 to 500 mg b.i.d. for a period of 14 days.
Safety and tolerability assessments include laboratory parameters, vital signs, ECGs, physical examinations and adverse events.
Pharmacokinetics consists of full day profiles of GLPG1837 and its major metabolite in plasma after single oral dosing or on day 1 and day 14 of multiple dosing. The potential of cytochrome P450 (CYP)3A4 induction after repeated dosing with GLPG1837 is also being explored by measure- ment of the 6ß-hydroxycortisol/cortisol urinary ratio.
At the time of submission of this abstract the study was still ongoing. GLPG1837 has been safe and well tolerated up to the 1500 mg single dose (latest dose tested), with no dose-related abnormalities on any of the safety parameters. Full safety/PK data will be presented at the conference.

Met een knipoog @ NielsjeB & Aston.martin: www.iex.nl/Forum/Topic/1325004/57/Gal... (Kracht v.d. herhaling?)

Bijlage:

de tuinman 7 oktober 2015 12:26

0

Ik ben heel nieuwsgierig naar de nl vertaling. ;)

tonneke 7 oktober 2015 13:12

0

quote:
de tuinman schreef op 7 oktober 2015 12:26:
Ik ben heel nieuwsgierig naar de nl vertaling. ;)

hier nog een ;-)))

Maycon 7 oktober 2015 13:23

0

Zie uw dienstmaagd marcheren...

Vertraagd	14 feb 2025 17:35
Koers	23,920
Verschil	+0,140 (+0,59%)
Hoog	24,880
Laag	23,780
Volume	267.751
Volume gemiddeld	119.005
Volume gisteren	290.694

13 feb	KBC Securities verlaagt koersdoel Gal...
13 feb	AEX houdt dapper stand op Super Thurs...	3
12 feb	Cashburn en kaspositie Galapagos vrij...
12 feb	Beursblik: focus op opsplitsingplan b...
10 feb	Deze bedrijven kunnen deze week voor ...
23 jan	Barclays zet Galapagos op de verkoopl...
19 jan	IMCD uitblinker op goedgeluimd Damrak
09 jan	Van Lanschot: belangrijkste wending o...
08 jan	Mat begin beursdag vol nieuws van Gal...
08 jan	Galapagos wil opsplitsen in twee beur...	1

Galapagos « Terug naar discussie overzicht

Galapagos 2015: de inhoudelijke discussie

Meedoen aan de discussie?

Direct naar Forum

Detail

Galapagos nieuws