Eurobench.com

[verwijderd] 23 april 2017 14:12

1

Wat is optimaal? Een dosering die wat werkzaamheid betreft niet ideaal is kan toch goedgekeurd worden. Het zelfde geld voor veiligheid. Gebruiksgemak deel van de overweging. Het wordt, mogen we aannemen, zorgvuldig afgewogen in samenwerking met de FDA.

Het heeft in het geval van baricitinib volgens mij in de kern betrekking gehad tot de veiligheid.

[verwijderd] 23 april 2017 14:38

7

Zuiderbuur: onderstaand heb ik quotes van jou geplaatst en
daar mijn bevindingen tussen gevoegd.

Quote Zuiderbuur:
De resultaten van DARWIN 1 na 12 weken werden bekend gemaakt op 15 april 2015.
2 x 100 mg filgotinib scoort beter dan 1 x 200 mg.

De resultaten van DARWIN 1 na 24 weken werden gepresenteerd op 30 juli 2015.
2 x 100 mg filgotinib scoort beter dan 1 x 200 mg.

[b]@Zuiderbuur:

DARWIN 1 scores 12weeks en 24 weeks 1x200mg en 2x100mg
ACR20 70/80 en 73/80 (inhaaleffect 3%)
ACR50 43/55 en 50/55 (inhaaleffect 7%)
ACR70 24/31 en 29/39 (inhaaleffect 3%-/-)

Het klopt dat 2x100mg beter scoorde, zoals jij terecht constateert, echter is er zeker bij ACR50 sprake van sterke verbetering in laatste 12 weken versus 2x100 mg.

Wat we weten is dat Galapagos wilde starten met 12-weeks 2x100 mg (BID) binnen Fase 3 en dan opvolgend 1x200mg.
Deze dosering heeft geen doorgang gevonden, mogelijk na overleg Gilead (voorkeur 1-maal daagse therapieën..) en/of FDA.

Mogelijk dat Gilead/Galapagos verwachten dat effectiviteitsverschil 1x200mg of 2x100mg op lange termijn niet groot zal zijn.

Dat maakt keuze 1-maal daags tablet begrijpelijk, mede in het licht van toekomstig op te starten dual combi studies RA met molecuul Filgotinib en Gilead's SYK of BTK molecuul, waarbij 1-maal daags tablet tevens voorkeur zal genieten.

Quote Zuiderbuur:
Eind 2015 heeft AbbVie zijn fase III studies in RA opgestart met extended release tabletten.

@Zuiderbuur: als ik het juist interpreteer wordt bedoeld met Extended release versie een gemodificeerde formule, ofwel een tablet wat zich langzamer afbreekt en zich vertaald in:

Dosis 1 = 15mg eenmaal daags (wat gelijk zou staan aan 6mg twee-maal daags tablet
Dosis 2 = 30mg eenmaal daags (wat gelijk zou staan aan 12mg twee-maal daags tablet

[b]Quote vragen/opmerkingen Zuiderbuur:
1) Loopt AbbVie geen risico door fase III te starten met dosissen die bepaald werden op basis van vergelijkende in-vivo testen maar zonder dat deze dosissen ooit degelijk klinisch getest werden op patiënten?

@Zuiderbuur: het zal moeten blijken of de Fase 3 RA-studie scores de gewijzigde doseringskeuze inzake ABT-494 molecuul, extended release 15mg en 30 mg, rechtvaardigen(effectiviteit > alleen LOCF gekend en safety).

Duidelijk is dat AbbVie voorkeur heeft voor eenmaal daags.

2) Waarom werd er geen extended release versie van filgotinib gemaakt?

@Zuiderbuur: Dit antwoord zal m.i. alleen door Galapagos beantwoord kunnen worden. Of hier onderzoek naar is gedaan, weten we niet.

3) Het lijkt er op dat voor de FINCH studies niet voor de beste toedieningswijze voor filgotinib (2 maal daags) gekozen wordt. Kan dit later ook geen problemen opleveren bij de FDA? Wat gaan Gilead en Galapagos vertellen mocht uit DARWIN 3 naar boven komen dat 100 mg in de ochtend & 100 mg ’s avonds ook na meerdere jaren beter scoort dan 2 x 100 in de ochtend? We zijn zover nog niet natuurlijk maar in dat geval zouden de FINCH studies zijn uitgevoerd met een niet-optimale toedieningswijze (eenmaal daags).

Zowel bij AbbVie als bij Gilead zal men wel voldoende ervaring hebben om te weten wat kan en vooral wat niet kan bij de FDA maar ik zou hetzelfde gedacht hebben over Eli Lilly (baricitinib). Niet dus.

@Zuiderbuur: Gilead/Galapagos's klinisch onderzoek Filgotinib (+9 indicaties + DARWIN3) en AbbVie's klinisch onderzoek ABT-494(+5 indicaties) met Fase2/3 onderzoeken van elk +8.000 patiënten staat niet in verhouding tot Eli Lily/Incyte's Baricitinib onderzoek met +3.300 patiënten (RA, lupus, CGVHD en Neutrophilic Dermatosis).

Daarbij heeft Eli Lily ervoor gekozen om alleen binnen de RA-BUILD en RA-BEACON Baricitinib een vergelijking te treffen tussen lage dosis (2mg) en hoge dosis (4mg).

Achteraf gezien geen gelukkige keus Eli Lily, waarbij safety issues ook meespelen.

In juni zal Galapagos de DARWIN 3 resultaten (52-weeks?) publiceren en daarbij geeft dit meer informatie omtrent werking Filgotinib (2x100 en 1x 200).
Zeker de safety scores omtrent Filgotinib kunnen zorgen voor diversificatie versus de andere Pan-JAK1 (ABT-494), JAK1/2 (Baricitinib) en JAK1/3 Tofactinib moleculen.

In mijn optiek staan Fase 3 RA-studies (FINCH) scores Filgotinib totaal los (vergelijk 1x100mg en 1x200mg + placebo) van DARWIN 3 inzake bepaling optimale dosis NDA-aanvraag FDA.

Simpelweg omdat keuze 1x200 of 2x100mg al is bepaald.
DARWIN3 is daarbij een monotherapie studie.
FINCH 1 en 3 is in combinatie met MTX, afgezien van de kleine monotherapie arm.

Voor toekomstige NDA-aanvraag is het simpelweg 1x 100mg of 1x 200mg die de doorslag geeft.

Rekyus 23 april 2017 16:01

9

@Zuiderbuur en pe26

Of het farmacokinetische profiel van upadacitinib (ABT-494) de keuze voor een ‘extended-release’* formulering rechtvaardigt, vind ik een lastig vraagstuk. Alleen een terzake kundige wetenschapper kan die vraag adequaat beantwoorden. Ik niet dus, ik kan slechts aan de hand van wat algemene principes tot een voorzichtige conclusie komen. Dus voor wat het waard is:

- de octrooiaanvraag voor Compound 1 (lees: ABT-494) bevat een fraaie volzin die in Jip-en-Janneke taal omgezet, het volgende stelt: “we hebben geen gegevens over de klinische werkzaamheid, maar we menen op grond van het farmacokinetisch profiel dat een gewone tablet of capsule (zonder enige vorm van vertraagde afgifte) tweemaal daags ingenomen beter is dan een eenmaal daagse toediening.” Over een open deur intrappen gesproken!

- je kunt volgens mij niet stellen dat deze (quasi-) vaststelling de reden was voor AbbVie om een ‘extended-release’ tablet voor eenmaal daagse toediening te ontwikkelen.

- er zijn m.i. slechts twee redenen om een ‘modified-release formulation’** te willen gebruiken: i) om een bepaald gewenst therapeutisch effect of ii) een betere therapietrouw bij de patiënt te bewerkstelligen. Een voorbeeld van het eerste is een geneesmiddel met een nauw therapeutisch venster, dus waarvan de werkzaamheid sterk vermindert zodra een minimum plasmaconcentratie is bereikt of een ernstige bijwerking optreedt zodra een bovengrens wordt overschreden. Bij upadacitinib speelt dit niet.

- het gaat derhalve om therapietrouw ingeval van AbbVie's upadacitinib; in Abstract Number 1629 van de 2016 ACR/ARHP Annual Meeting staat expliciet beschreven: “To enhance patients’ compliance, an extended-release formulation was developed targeting to achieve comparable exposures with the 6 mg and 12 mg BID of the immediate-release formulation with once-daily (QD) administration (re. ABT-494).”

- soms bemoeit de marketing-afdeling van een geneesmiddelenbedrijf zich in een vroeg stadium met de opzet van de klinische onderzoeken. Zo wordt een ‘extended-release’ formulering als een marketing asset gezien, vooral wanneer men weinig andere pluspunten bij het nieuwe middel vermoedt. Dat lijkt hier het geval.

- AbbVie loopt dus best een risico door te kiezen voor de ontwikkeling van een niet per sé noodzakelijke eenmaal daagse formulering en dan ook nog eens in combinatie met (dag)doses die niet overtuigend zijn onderzocht.

En wat betreft filgotinib:

- er is m.i. geen ‘sustained release’ van filgotinib ontwikkeld omdat daar absoluut geen aanleiding toe is. Zo simpel is het (denk ik).

- de zorg dat er niet voor de beste toedieningsschema is gekozen in de FINCH studie lijkt me ongegrond. Kijk bijvoorbeeld in het onderzoeksartikel van Namour, F., Diderichsen, P.M., Cox, E. et al. Clin Pharmacokinet (2015) 54: 859. doi:10.1007/s40262-015-0240-z met de titel: Pharmacokinetics and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Filgotinib (GLPG0634), a Selective JAK1 Inhibitor, in Support of Phase IIB Dose Selection. Daar staat onder meer te lezen: “After repeated dosing, steady state for filgotinib plasma concentrations was attained by day 2, regardless of the dose and dosing regimen (once or twice daily).”

- niet alleen is de farmacokinetiek (PK) van filgotinib anders dan die van upadacitinib, maar ook de farmacodynamica (PD). Het eerste beschrijft hoe het geneesmiddel door het lichaam wordt opgenomen, verdeeld, gemetaboliseerd en uitgescheiden, het tweede beschrijft hoe het lichaam reageert op het toegediende geneesmiddel.

- ook is de dosering van filgotinib in de verste verte niet vergelijkbaar met die upadacitinib en andere JAK-remmers zoals baricitinib. Bij een min of meer vergelijkbaar molecuulgewicht is de dosering ruwweg het tienvoudige: dat wijst op een uniek werkingsmechanisme op het cytokinecomplex, zonder dat daar een duidelijke verklaring voor is (zoals isomerie). Het heeft dus weinig of geen zin om conclusies te trekken voor filgotinib op basis van onderzoeksuitkomsten voor upadacitinib. Waar rook is, is niet altijd vuur.

* ‘Extended release formulation’: A dosage form that allows at least a twofold reduction in dosage frequency as compared to that drug presented as an immediate-release (conventional) dosage form. Examples of extended-release dosage forms include controlled-release, sustained-release and long-acting drug products. Zie onder meer het leerboek ‘Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics’.

** ‘Modified-release’ drug products omvatten: ‘extended-release’, ‘delayed-release’ en ‘targeted-release products’ en ‘orally disintegrating tablets’ (ODT).

[verwijderd] 23 april 2017 17:53

4

Rekyus, Zuiderbuur, Aston M. en alle anderen:
Bedankt voor bijdragen omtrent ABT-494 en Filgotinib molecuul/studies RA/Crohn.

Informatie omtrent steroide-gebruik, PK/PD profiel, bijwerkingen en toedieningsvorm is een belangrijk gegeven.

Positionering ABT-494 binnen ziekte-indicatie Crohn is vooralsnog afwijkend dan die van Filgotinib.

Gilead/Galapagos trachten Filgotinib als 1e/2e/3e lijns behandeling te positioneren binnen chronische darmziekten als Crohn en UC (Anti-TNF naive en failures); ABT-494 zou kunnen dienen als 2e/3e lijns therapie, indien een middel als Humira (Anti-TNF) niet volstaat.

Alles onder voorbehoud van toekomstige opzet trials ABT-494 en scores Fase 3.

Een snelle uptake van Filgotinib als medicijn voor chronische darmziekten zal m.i. meer bijdragen aan de te ontvangen milestones Galapagos van Gilead dan standalone medicijn Filgotinib voor RA-patienten. Hierbij succes dual-combi's RA buiten beschouwing gelaten.

Markt chronische darmziekten is minder ontwikkeld. Er is een beperkt aanbod van medicijnen. De beschikbare medicijnen bieden voor klein deel darm-patiënten uitkomst, lees: genezing.

De nood voor betere therapieën darm-patiënten is enorm en
marktaandeel Filgotinib kan meer dan 25% beslaan.

[verwijderd] 23 april 2017 18:06

3

quote:
Rekyus schreef op 23 april 2017 16:01:
- de zorg dat er niet voor de beste toedieningsschema is gekozen in de FINCH studie lijkt me ongegrond. Kijk bijvoorbeeld in het onderzoeksartikel van Namour, F., Diderichsen, P.M., Cox, E. et al. Clin Pharmacokinet (2015) 54: 859. doi:10.1007/s40262-015-0240-z met de titel: Pharmacokinetics and Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Filgotinib (GLPG0634), a Selective JAK1 Inhibitor, in Support of Phase IIB Dose Selection. Daar staat onder meer te lezen: “After repeated dosing, steady state for filgotinib plasma concentrations was attained by day 2, regardless of the dose and dosing regimen (once or twice daily).”

Dat zinnetje neemt mijn bezorgdheid helaas niet weg want het feit dat zowel voor once daily als voor twice daily na 2 dagen een steady state bereikt wordt zegt niets over de steady state parameters zelf. Zie tabel 3 uit het artikel die ik hier probeer toe te voegen. Ik beweer niet dat deze verschillen een klinisch effect zullen hebben maar uitsluiten durf ik het toch ook niet.

En ik ben akkoord dat filgotinib en upadacitinib een ander werkingsmechanisme hebben maar ik meen uit de klinische data die mij momenteel bekend zijn te mogen opmaken dat beide moleculen als dusdanig beter scoren wanneer ze tweemaal daags worden toegediend dan wanneer ze eenmaal daags worden toegediend.

AbbVie zegt dat ook met zoveel woorden in zijn oktrooi-aanvraag en die vaststelling strookt ook met het idee dat Galapagos had om de fase III studies te starten met een periode waarbinnen de patiënten twee maal daags 100 mg (BID) toegediend kregen.

Bijlage:

[verwijderd] 23 april 2017 19:05

0

@Zuiderbuur: de DARWIN3 scores in juni 2017 (EULAR te Madrid) geven nieuwe informatie, en kunnen de door jou geuite bezorgdheid mogelijk wegnemen.

Baricitinib heeft prima Fase 3 remissie-scores laten zien, alleen is opzet trials en safety niet afdoende.
Vele investeerders en analisten onderschrijven dit en schrijven een groter marktaandeel toe aan Filgotinib.

Ik geloof in de aanpak Gilead fase 3 RA-trials Filgotinib en fantastische veiligsheidsprofiel, wat de DARWIN studies hebben uitgewezen.

Daarbij zal DARWIN3 de positieve data eerdere RA-studies onderschrijven, is mijn denkwijze.
Waarom dit anders zo prominent in de agenda benoemen.

Tevens zijn er nu meer EU Filgotinib studies met alleen 200mg 1-maal daags opgestart.

[verwijderd] 23 april 2017 20:22

0

quote:
pe26 schreef op 23 april 2017 19:05:
@Zuiderbuur: de DARWIN3 scores in juni 2017 (EULAR te Madrid) geven nieuwe informatie, en kunnen de door jou geuite bezorgdheid mogelijk wegnemen.

Dat kan inderdaad wanneer uit de secundaire eindpunten zou blijken dat de verschillen tussen 1 x 200 mg enerzijds en 2 x 100 mg anderzijds geleidelijk aan verdwijnen.

aston.martin 24 april 2017 08:26

5

quote:
Zuiderbuur schreef op 23 april 2017 20:22:
[...]
Dat kan inderdaad wanneer uit de secundaire eindpunten zou blijken dat de verschillen tussen 1 x 200 mg enerzijds en 2 x 100 mg anderzijds geleidelijk aan verdwijnen.

@Zuiderbuur, pe26, Rekyus e.a.

Naar aanleiding van 'bezorgdheid' rond filgotinib wil ik hier ook graag mijn mening of visie gegeven op een aantal vragen van Zuiderbuur.

1. Waarom is er geen extended release vorm van filgotinib?

Het antwoord is hier heel eenvoudig: er is helemaal geen dergelijk molecuul nodig. Filgotinib werkt volgens eerdere studies perfect met een eenmaal daagse dosis.
De reden kan gezocht worden in een klein toeval. Nadat figotinib in de lever opgenomen is wordt het in datzelfde orgaan 'bewerkt' of gemetaboliseerd. De bewerkte vorm die overblijft blijkt verrassend genoeg zelf ook heel efficiënt te werken.
Filgotinib, samen met het metaboliet van filgotinb zorgen er dus voor dat er voldoende werking is gedurende 24 uur.
Vandaar dat Galapagos voluit voor een eenmaal daagse dosering in fase 3 gaat en dat is een groot voordeel naar de patiënten toe (en dus ook commercieel).

www.glpg.com/docs/view/583fedb72982f-en

2. Wat als de FDA oordeelt dat Galapagos niet gekozen heeft voor de meest efficiënte dosering ( tweemaal 100 mg per dag)? Dus een scenario zoals met baricitinib van Eli Lilly / Incyte.

Naar mijn mening is ook hier het antwoord eenvoudiger dan gedacht want volgens mij baseert de FDA zich hiervoor alleen op fase 3 resultaten. Vermits Galapagos hier uitsluitend 100 mg QD en 200 mg QD toepast kan er geen sprake zijn van betere resultaten met 100 mg BID. Galapagos is helemaal niet verplicht om in fase 3 een BID dosering te gebruiken.
Het probleem dat zich wel zou kunnen stellen is dat er onvoldoende verschil in werking zou optreden tussen 100 mg QD en 200 mg QD. Uit voorlopige fase 2 resultaten valt dit echter niet onmiddellijk te verwachten.
Waarschijnlijk was er bij baricitinib dus onvoldoende verschil tussen de resultaten van de 2 mg en 4 mg dosering.

Nogmaals, dit is wat ik er over weet (beter gezegd denk te weten) uit ervaring en door redeneren want ik ben evenmin deskundig op dit vlak.

[verwijderd] 24 april 2017 10:25

0

Hallo.
Heb na veel gelezen te hebben vragen over het placebo effect.

Zijn er dus steeds weer patiënten, die een placebo krijgen en daar goed op reageren?
Moet het medicijn dan anders geïnterpreteerd worden?

Zag een documentaire waarin 2 groepen baanrensters werden gevolgd.
1 groep kreeg een "medicijn" om de prestaties te bevorderen, zonder nadelige gevolgen. Het smaakte bitter???
2 groep een paracetamol.

Echter was het medicijn aardappelzetmeel met een smaakje.

Groep 1 deed het gem. 3% beter, dan hun beste toptijd ooit.

[verwijderd] 24 april 2017 10:47

0

sport is psychology

[verwijderd] 24 april 2017 13:26

1

Actieve placebo

Er is sinds de jaren 1970 veel onderzoek gedaan naar het effect en de werking van placebo’s. Wat medicijnen betreft, blijken twee neppillen beter te werken dan één neppil, kalmeren blauwe pillen beter dan rode, die juist weer een sterker stimulerend effect hebben dan blauwe en lijken rode capsules beter pijn te verdrijven dat witte of groene. Duurdere medicijnen of pillen met een bekende naam werken beter dan onbekende pillen en het placebo-effect neemt toe als de dokter meer tijd neemt om de patiënt het zogenaamde effect ervan uit te leggen, als deze een witte jas draagt of aangeeft dat het om een sterk werkend middel gaat. En een placebo-injectie is effectiever dan een placebopil.

Ook de mate van het effect van een placebo is veel bestudeerd. Niet alle studies zijn even nauwkeurig uitgevoerd, maar men houdt als vuistregel een gemiddeld effect aan van een derde, met een veelvoorkomende range van tussen de 20 en bijna 60 procent. De spreiding is dus groot. De grootte van het effect hangt af van de omstandigheden waaronder een placebo wordt gegeven, de betreffende aandoening en de uitkomstmaat van het effect. Om met dat laatste te beginnen: wordt gekeken naar het effect van een placebo op bijvoorbeeld het aantal CD4-cellen bij hiv geïnfecteerden, dan is dat nagenoeg nul.

[verwijderd] 24 april 2017 18:04

1

quote:
aston.martin schreef op 24 april 2017 08:26:
[...]
1. Waarom is er geen extended release vorm van filgotinib?

Het antwoord is hier heel eenvoudig: er is helemaal geen dergelijk molecuul nodig. Filgotinib werkt volgens eerdere studies perfect met een eenmaal daagse dosis.
De reden kan gezocht worden in een klein toeval. Nadat figotinib in de lever opgenomen is wordt het in datzelfde orgaan 'bewerkt' of gemetaboliseerd. De bewerkte vorm die overblijft blijkt verrassend genoeg zelf ook heel efficiënt te werken.
Filgotinib, samen met het metaboliet van filgotinb zorgen er dus voor dat er voldoende werking is gedurende 24 uur.
Vandaar dat Galapagos voluit voor een eenmaal daagse dosering in fase 3 gaat en dat is een groot voordeel naar de patiënten toe (en dus ook commercieel).

www.glpg.com/docs/view/583fedb72982f-en

Die tragere afbouw van de metaboliet-concentraties komt de werking van filgotinib zeker ten goede maar ik kan daarmee de DARWIN 1 resultaten, waar 2 x 100 mg beter scoorde dan 1 x 200 mg, nog steeds niet verklaren. Het is niet omdat eenmaal daags goed werkt dat 2 maal daags niet nóg beter kan werken.

www.glpg.com/docs/view/583fedb72982f-en leert een aantal zaken:

Slide 8 (over GLPG0634): Exposure exceeds the JAK1 inhibition IC50 for ~7 h (QD) to ~10 h (BID)

=> BID toediening resulteert dus in een langere inhibitie (op een niveau > IC50) vanwege GLPG0634 (parent)

Slide 14: IC50(JAK1) GLPG0634 parent = 0,6 uM / IC50(JAK1) metaboliet = 11,9 uM

=> De metaboliet is zowat 20 keer minder potent dan de parent

Slide 13: na 200 mg QD komt de metaboliet-concentratie zelfs niet in de buurt van de IC50(JAK1)-concentratie. In hoeverre compenseert de werking van deze metaboliet de (te) lage concentratie van de parent dan nog?

In deze presentatie ontbreken jammer genoeg metaboliet-concentraties na BID-toediening. patentscope.wipo.int/search/docservic... bevat daar wel enkele gegevens over.

Rekyus 25 april 2017 08:54

2

In theorie is een tweemaal daagse dosering beter (50/50) dan een eenmaal daagse (100), een driemaal daagse dosering (33/33/33) nog beter en ga zo maar door. Het gespreid over de dag (lees: 24 uur) doseren leidt tot een ‘steady state’ plasmaconcentratie met zo gering mogelijke pieken en dalen. Daarom ook is het toedienen van een geneesmiddel via een (druppel)infuus zo ideaal. Langs die weg kan zeer snel de gewenste, stabiele plasmaconcentratie worden ingesteld. Daar zijn we het ongetwijfeld over eens.

De vraag is alleen of in de praktijk voor een filgotinib de tweemaal daagse dosering niet zoveel beter is dan de eenmaal daagse, dat Galapagos zich in het lopende klinische onderzoek (fase 3) met beide doseringsregimes zichzelf in de voet schiet. Ik geloof dat ik het zo goed heb begrepen en verwoord.

De vorming van een actieve metaboliet (vaak via een tweede leverpassage) zal in het algemeen bijdragen aan een stabielere plasmaconcentratie, voor zover de metaboliet op een vergelijkbare wijze en mate werkzaam is en een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel heeft. Populair gezegd zou je het tweede dosering kunnen noemen. Bij filgotinib helpt zijn metaboliet dus (enigszins) mee om de pieken en dalen in de steady state plasmaconcentratie af te vlakken.

Maar de stelling dat dankzij de metaboliet geen ‘extended release’ versie van filgotinib nodig is, is niet houdbaar. De omkeerredenering maakt dat duidelijk. Geen ‘extended release’ zonder metaboliet: iedereen weet dat niet klopt. Ook zonder metaboliet kun je een ‘extended release’ formulering ontwikkelen, los van de vraag of dat enige zin heeft. Ingeval van filgotinib zal dat ook niets toevoegen, omdat er ook zonder metaboliet al een gunstige ‘steady state’ plasmaconcentratie annex werkzaamheid wordt bereikt. “Dass ist alles für die Katz”, zogezegd.

Op slide 10 van de door Zuiderbuur aangehaalde presentatie (‘An Active Metabolite Contributes to the Pharmacodynamics and Efficacy of GLPG0634, a Selective JAK1 Inhibitor’) valt af te lezen dat er na 4 weken geen verschil in werkzaamheid tussen beide doseringen waarneembaar is. Daarmee zouden we de discussie toch kunnen sluiten, nietwaar? Om vervolgens de uitkomsten van het uitgebreide fase 3 onderzoek met filgotinib BID/QD rustig af te wachten, toch?

aston.martin 25 april 2017 09:24

0

quote:
Rekyus schreef op 25 april 2017 08:54:
...

Daarmee zouden we de discussie toch kunnen sluiten, nietwaar? Om vervolgens de uitkomsten van het uitgebreide fase 3 onderzoek met filgotinib BID/QD rustig af te wachten, toch?

Ik neem aan dat je hier Darwin 3 bedoelt i.p.v. fase 3?

Ik zie in fase 3 namelijk alleen QD.

“Het FINCH programma, geleid door onze samenwerkingspartner Gilead Sciences Inc., is zo ontworpen dat het een uitgebreide wereldwijde evaluatie mogelijk maakt van eenmaal daags 100 mg en 200 mg filgotinib bij patiënten in de beginstadia van reuma tot en met patiënten die resistent zijn voor biologische reumamedicijnen,” zegt Piet Wigerinck, Chief Scientific Officer van Galapagos. “Voorbereidingen voor de start van studies met filgotinib in de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa in het vierde kwartaal van dit jaar zijn in volle gang.”

[verwijderd] 25 april 2017 12:41

1

quote:
aston.martin schreef op 24 april 2017 08:26:
[...]

2. Wat als de FDA oordeelt dat Galapagos niet gekozen heeft voor de meest efficiënte dosering ( tweemaal 100 mg per dag)? Dus een scenario zoals met baricitinib van Eli Lilly / Incyte.

Naar mijn mening is ook hier het antwoord eenvoudiger dan gedacht want volgens mij baseert de FDA zich hiervoor alleen op fase 3 resultaten. Vermits Galapagos hier uitsluitend 100 mg QD en 200 mg QD toepast kan er geen sprake zijn van betere resultaten met 100 mg BID. Galapagos is helemaal niet verplicht om in fase 3 een BID dosering te gebruiken.
Het probleem dat zich wel zou kunnen stellen is dat er onvoldoende verschil in werking zou optreden tussen 100 mg QD en 200 mg QD. Uit voorlopige fase 2 resultaten valt dit echter niet onmiddellijk te verwachten.

Galapagos is zeker niet verplicht BID mee te nemen in zijn fase 3 studies.

Maar wanneer de FDA een dossier bekijkt dan wordt er toch wel aandacht besteed aan de manier waarop de keuze voor bepaalde doseringen en toedieningswijze gemaakt werd. Men spreekt dan over "Basis for Dose Selection" of iets dergelijks.

En wanneer niet zorgvuldig aangetoond wordt waarom bepaalde doseringen gebruikt werden in fase 3 leidt dat regelmatig tot vertragingen. Zie o.a. jamanetwork.com/journals/jama/fullart...

"Of the 302 identified NME applications, 151 (50%) were approved when first submitted and 222 (73.5%) were ultimately approved. Seventy-one applications required 1 or more resubmissions before approval, with a median delay to approval of 435 days following the first unsuccessful submission. Of the unsuccessful first-time applications, 24 (15.9%) included uncertainties related to dose selection, 20 (13.2%) choice of study end points that failed to adequately reflect a clinically meaningful effect, 20 (13.2%) inconsistent results when different end points were tested, 17 (11.3%) inconsistent results when different trials or study sites were compared, and 20 (13.2%) poor efficacy when compared with the standard of care."

"Reasons Drug Applications Failed

Failures in Dose Selection

Uncertainty about the optimal dose to maximize efficacy and
to minimize safety risks occurred in 24 first-cycle failures
(15.9%). Most of the drugs for which the FDA recommended
exploring other doses were intended to treat chronic diseases,
such as seizure disorders (3 drugs), pain and inflammation
(2 drugs), asthma (2 drugs), hypertension (1 drug), and angina
(1 drug). An antimicrobial drug and a drug to treat acute
hemorrhage were the only 2 exceptions."

[verwijderd] 25 april 2017 12:53

0

quote:
Rekyus schreef op 25 april 2017 08:54:
Op slide 10 van de door Zuiderbuur aangehaalde presentatie (‘An Active Metabolite Contributes to the Pharmacodynamics and Efficacy of GLPG0634, a Selective JAK1 Inhibitor’) valt af te lezen dat er na 4 weken geen verschil in werkzaamheid tussen beide doseringen waarneembaar is. Daarmee zouden we de discussie toch kunnen sluiten, nietwaar? Om vervolgens de uitkomsten van het uitgebreide fase 3 onderzoek met filgotinib BID/QD rustig af te wachten, toch?

Maar feit blijft dat er in DARWIN 1 na 12 weken en na 24 weken wél een verschil in werkzaamheid optrad. In hoeverre dat verschil statistisch relevant is zal de toekomst uitwijzen.

Ik ga de discussie hierover nu sluiten. Indien Eli Lilly en/of Incyte de komende weken meer details verstrekken over de bezwaren vanwege de FDA kan de discussie misschien heropend worden maar de kans dat er veel details publiek worden lijkt me klein.

Misschien nog interessant i.v.m. QD/BID/XR is het feit dat Pfizer Xeljanz eerst gebruikte als BID en pas lang na FDA-goedkeuring van BID (2 x 5 mg) een XR-tablet (11 mg) ontwikkelde dat het goedgekeurd kreeg zonder fase 3 te moeten uitvoeren ( onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/c... Deze piste zou voor Galapagos/Gilead ook nog een uitweg kunnen zijn voor het geval de FDA moeilijk zou doen over de dosis.

Jan66 25 april 2017 14:16

0

Misschien dat er wel onderscheid wordt gemaakt tussen de patient groepen

voda 25 april 2017 22:02

0

PERSBERICHT: Galapagos kondigt nieuwe Fase 2 Proof-of-Concept studie aan met filgotinib in huidziekte CLE

Mechelen, België; 25 april 2017, 22.00 CET - Galapagos NV (Euronext
& NASDAQ: GLPG) kondigt een nieuwe Fase 2 Proof-of-Concept studie aan
waarin filgotinib en een ander kandidaatmedicijn in de huidaandoening
lupus erythematosus (CLE) worden onderzocht. Deze studie wordt geleid
door samenwerkingspartner Gilead Sciences, Inc.

"We zijn blij met de start van deze Proof-of-Concept studie met
filgotinib in lupus erythematosus, een huidaandoening waar geen goede
medicatie voor is," zegt Dr. Walid Abi-Saab, Chief Medical Officer van
Galapagos. "Deze studie voegt een nieuwe dimensie toe aan de
inspanningen van Gilead en Galapagos om filgotinib te onderzoeken in
ontstekingsziekten. We kijken ernaar uit om te zien of filgotinib impact
heeft op kenmerken en symptomen van lupus erythematosus."

Galapagos en Gilead

Galapagos en Gilead hebben een wereldwijde samenwerkingsovereenkomst
voor de ontwikkeling en commercialisatie van filgotinib in
ontstekingsziekten. Deze nieuwe Fase 2 klinische studie in CLE gaat
starten naast de reeds lopende Fase 2 studies naar het syndroom van
Sjögren, de ziekte van Bechterew (TORTUGA), en psoriatische
artritis (EQUATOR). Daarnaast lopen ook nog het FINCH Fase 3 programma
in reuma, de DIVERSITY Fase 3 studie in de ziekte van Crohn, de Fase 2
studies in de ziekte van Crohn in de dunne darm en bij fistelvorming, en
tenslotte de SELECTION Fase 2b/3 studie in colitis ulcerosa.

Filgotinib is een medicijn in ontwikkeling; de veiligheid en
werkzaamheid is nog niet definitief vastgesteld.

Meer informatie over de studies met filgotinib: www.clinicaltrials.gov

Meer informatie over filgotinib: www.glpg.com/filgotinib

Filgotinib in CLE

De Fase 2 studie zal een gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde,
placebo-gecontroleerde studie zijn in meerdere centra, in volwassen
vrouwelijke patiënten met actieve lupus erythematosus. Het plan is
om ongeveer 50 patiënten in 18 centra in de Verenigde Staten en
Canada eenmaal daags of filgotinib, of een andere kandidaatmedicijn, of
placebo te geven. Het onderzoeksdoel zal zijn de verandering vanaf
nulpunt in de Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity
Index (CLASI) activity score na 12 weken.

Over de huidaandoening CLE

Lupus is een auto-immuunziekte die meerdere organen en systemen in het
lichaam aantast, iets dat resulteert in een brede variëteit van
signalen en symptomen. De huidaandoening lupus erythematosus (CLE) is
een vorm van lupus in de huid die getriggerd kan worden of erger wordt
door blootstelling aan zonlicht. CLE wordt vooral gediagnostiseerd bij
vrouwen tussen de 20 en 50 jaar, alhoewel het kan voorkomen op elke
leeftijd. Ongeveer 1/3 van de vrouwen met de diagnose CLE ontwikkelen
ook systemische lupus erythematosus. In het algemeen zijn de
therapeutische opties voor CLE beperkt, en zijn er slechts beperkte
klinische studiedata met betrekking tot lupus erythematosus beschikbaar
voor de biologische en synthetische DMARDs, goedgekeurd voor andere
indicaties.

Over Galapagos

Galapagos (Euronext & NASDAQ: GLPG) is een biotechnologiebedrijf in de
klinische fase, gespecialiseerd in het ontdekken en ontwikkelen van
geneesmiddelen met nieuwe werkingsmechanismen. Onze pijplijn bestaat uit
Fase 3, 2, Fase 1, preklinische studies en onderzoeksprogramma's in
cystic fibrosis, fibrose, artrose, ontstekings- en andere ziekten. Wij
hebben filgotinib ontdekt en ontwikkeld: in samenwerking met Gilead
streven we ernaar om deze selectieve JAK1-remmer in ontstekingsziekten
wereldwijd voor patiënten beschikbaar te maken. We richten ons op
het ontwikkelen en het commercialiseren van nieuwe medicijnen die het
leven van mensen verbeteren. De Galapagos groep, met inbegrip van
fee-for-service dochter Fidelta, heeft ongeveer 510 medewerkers in het
hoofdkantoor in Mechelen, België en in de vestigingen in Nederland,
Frankrijk en Kroatië. Meer informatie op www.glpg.com.

Contacts

Investors: Media:
Elizabeth Goodwin Evelyn Fox
VP IR & Corporate Director Communications
Communications +31 6 53 591 999
+1 781 460 1784 communications@glpg.com

Paul van der Horst
Director IR & Business Development
+31 6 53 725 199
ir@glpg.com

Lingus 25 april 2017 22:03

2

Galapagos kondigt nieuwe Fase 2 Proof-of-Concept studie aan met filgotinib in huidziekte CLE

Mechelen, België; 25 april 2017, 22.00 CET -Galapagos NV (Euronext & NASDAQ: GLPG) kondigt een nieuwe Fase 2 Proof-of-Concept studie aan waarin filgotinib en een ander kandidaatmedicijn in de huidaandoening lupus erythematosus (CLE) worden onderzocht. Deze studie wordt geleid door samenwerkingspartner Gilead Sciences, Inc.
"We zijn blij met de start van deze Proof-of-Concept studie met filgotinib in lupus erythematosus, een huidaandoening waar geen goede medicatie voor is," zegt Dr. Walid Abi-Saab, Chief Medical Officer van Galapagos. "Deze studie voegt een nieuwe dimensie toe aan de inspanningen van Gilead en Galapagos om filgotinib te onderzoeken in ontstekingsziekten. We kijken ernaar uit om te zien of filgotinib impact heeft op kenmerken en symptomen van lupus erythematosus."
Galapagos en Gilead
Galapagos en Gilead hebben een wereldwijde samenwerkingsovereenkomst voor de ontwikkeling en commercialisatie van filgotinib in ontstekingsziekten. Deze nieuwe Fase 2 klinische studie in CLE gaat starten naast de reeds lopende Fase 2 studies naar het syndroom van Sjögren, de ziekte van Bechterew (TORTUGA), en psoriatische artritis (EQUATOR). Daarnaast lopen ook nog het FINCH Fase 3 programma in reuma, de DIVERSITY Fase 3 studie in de ziekte van Crohn, de Fase 2 studies in de ziekte van Crohn in de dunne darm en bij fistelvorming, en tenslotte de SELECTION Fase 2b/3 studie in colitis ulcerosa.
Filgotinib is een medicijn in ontwikkeling; de veiligheid en werkzaamheid is nog niet definitief vastgesteld.
Meer informatie over de studies met filgotinib: www.clinicaltrials.gov
Meer informatie over filgotinib: www.glpg.com/filgotinib
Filgotinib in CLE
De Fase 2 studie zal een gerandomiseerde, dubbelgeblindeerde, placebo-gecontroleerde studie zijn in meerdere centra, in volwassen vrouwelijke patiënten met actieve lupus erythematosus. Het plan is om ongeveer 50 patiënten in 18 centra in de Verenigde Staten en Canada eenmaal daags of filgotinib, of een andere kandidaatmedicijn, of placebo te geven. Het onderzoeksdoel zal zijn de verandering vanaf nulpunt in de Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI) activity score na 12 weken.
Over de huidaandoening CLE
Lupus is een auto-immuunziekte die meerdere organen en systemen in het lichaam aantast, iets dat resulteert in een brede variëteit van signalen en symptomen. De huidaandoening lupus erythematosus (CLE) is een vorm van lupus in de huid die getriggerd kan worden of erger wordt door blootstelling aan zonlicht. CLE wordt vooral gediagnostiseerd bij vrouwen tussen de 20 en 50 jaar, alhoewel het kan voorkomen op elke leeftijd. Ongeveer 1/3 van de vrouwen met de diagnose CLE ontwikkelen ook systemische lupus erythematosus. In het algemeen zijn de therapeutische opties voor CLE beperkt, en zijn er slechts beperkte klinische studiedata met betrekking tot lupus erythematosus beschikbaar voor de biologische en synthetische DMARDs, goedgekeurd voor andere indicaties.

NielsjeB 25 april 2017 22:17

0

A Study to Assess Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of GLPG3067 in Healthy Subjects

The study is a First-in-Human, Phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled, single center study, evaluating single and multiple ascending oral doses of GLPG3067 and the combination of GLPG3067 and GLPG2222 given for 14 days in healthy women of non-childbearing potential.

The purpose of the study is to evaluate the safety and tolerability of single ascending oral doses and multiple ascending oral doses of GLPG3067 given to healthy women of non-childbearing potential compared to placebo, as well as of multiple oral doses of the combination of GLPG3067/GLPG2222 compared to GLPG3067/placebo.

www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03...

Vertraagd	4 feb 2025 17:35
Koers	22,020
Verschil	0,000 (0,00%)
Hoog	22,120
Laag	21,840
Volume	94.575
Volume gemiddeld	111.945
Volume gisteren	94.575

23 jan	Barclays zet Galapagos op de verkoopl...
19 jan	IMCD uitblinker op goedgeluimd Damrak
09 jan	Van Lanschot: belangrijkste wending o...
08 jan	Mat begin beursdag vol nieuws van Gal...
08 jan	Galapagos wil opsplitsen in twee beur...	1
07 dec	Galapagos: bemoedigende nieuwe result...
20 nov	Kepler Cheuvreux zet Galapagos op ver...
05 nov	Klinische resultaten Galapagos steune...
04 nov	Deutsche Bank verlaagt koersdoel Gala...
02 nov	Financials en Shell doen goede zaken ...

Galapagos « Terug naar discussie overzicht

Galapagos 2017. De inhoudelijke discussie

Meedoen aan de discussie?

Direct naar Forum

Detail

Galapagos nieuws